春末夏初，医患同心，在挺过又一轮考验后，生机勃发。本期中山时间聚焦风湿免疫科常见疾病之一的强直性脊柱炎，作为一种古老的疾病，仍不断有新的发现，有时豁然开朗，有时曲折难辨，每次挑战，都有新的启迪。加之近几十年新型药物井喷式出现，患者获益良多。医院风湿免疫科姜林娣主任领衔团队继续竭诚分享病例，共勉共进。
另有隐情的关节痛
基本信息
患者，56岁，男，自由职业。
病史特点
主诉：双侧髋关节、左侧肋部疼痛7月余。
简要病史：患者7月余前无明显诱因下出现双侧髋关节疼痛，右侧为甚，活动后加重，休息后缓解，同时有左侧肋部疼痛，与呼吸无关，否认发热、胸闷、胸痛，否认下腰痛、足跟痛、眼炎、腹痛腹泻等。年4医院，查胸部CT：两侧多发肋骨骨折伴骨痂形成；腰椎MRI：腰4/5、腰5/骶1椎间盘轻度膨出，硬膜囊受压。当地诊断为腰椎退行性病变，腰椎间盘变性，予以卧床休息、中药、物理牵引等治疗，疼痛稍缓解。其后患者髋关节疼痛反复发作，逐步加重，遂于年9月就诊于九江市三院，查胸椎MRI：T9锥体下缘异常信号，提示终板炎，第10左侧后肋异常信号，提示骨髓水肿，未治疗，为进一步诊治就诊于我院。
既往史：乙肝病史10年余，长期口服阿德福韦10mgqd。否认高血压、糖尿病等慢性病史，否认结核等传染病史，否认家族遗传病史。
体格检查：T：36.2度，P：80次/分，R：18次/分，BP：/84mmHg；心、肺、腹部查体（-），右侧4字征（+）。
实验室检查
血常规未见异常；肝肾功能：碱性磷酸酶U/L，肌酐umol/L，余未见明显异常；电解质：无机磷0.71mmol/L，血钙2.32mmol/L，镁1.03mmol/L；骨代谢：25羟基维生素D56.9nmol/L，降钙素6.1pg/mL，甲状旁腺素17.5pg/mL，骨钙素44ng/mL；炎症指标：ESR8mm/H，CRP1.4mg/L；免疫固定电泳：阴性；血β2微球蛋白：3.32mg/L，血KAPPA轻链、LAMBDA轻链、免疫球蛋白均正常；自身抗体：ANA、ds-DNA、ENA、ANCA、HLA-B27均阴性；乙肝病*DNA：低于检测下限；尿常规：蛋白（+），本周蛋白弱阳性；24小时尿液检查：蛋白定量0.9g，白蛋白88.7mg，尿钙14.19mmol，尿磷17.2mmol，尿钙/尿肌酐1.4mmol/mmol，尿β2微球蛋白：37.7mg/L。
影像学检查
骨骼X线：骨盆轻度退变，双侧骶髂关节退变；右侧第6-8肋、左侧第5-7肋骨皮质欠规整，骨折可能；局部颅骨可疑低密度灶；双肩关节退变，双侧肩胛骨轻度退变（图1）。
SPECT（全身骨显像+骨断层）：双侧肋骨多处、双侧股骨上段显像剂浓聚灶；右侧股骨小转子处及左侧股骨上段良性病变可能，双侧多处肋骨骨折（图2）。
骨密度：骨质疏松；腰椎T-2.8（L2T-3.1），股骨T-2.9（股骨颈T-3.8）。
骨髓穿刺
骨髓涂片：骨髓增生活跃，髓象中粒系增生活跃伴核左移，嗜酸粒细胞略易见；红、巨二系未见明显异常，另片中浆细胞仅见0.5%，形态无殊。
骨髓活检：造血组织约占骨髓腔面积30%，三系均可见，巨核系占有核细胞2%，有核红细胞约占20%，粒系细胞占55%，细胞数目、形态与分布未见异常。免疫组化结果提示淋巴细胞、浆细胞数目不增多，浆细胞约占骨髓有核细胞的2%，未见轻链限制性表达证据。
图1骨骼X线
图2全身骨显像+骨断层
病例分析
要点回顾
诊断
低磷性骨软化症（阿德福韦酯相关）
肋骨骨折
骨质疏松
慢性乙型病*性肝炎
病例特点
1.患者老年男性，以髋关节痛、骨痛起病，慢性病程；
2.关节痛特点为活动后加重，休息后缓解，不伴下腰痛、足跟痛等，无家族史；
3.实验室检查提示碱性磷酸酶升高、低血磷，HLA-B27阴性，炎症指标ESR、CRP正常；
4.X线提示多发肋骨骨折、多关节退行性改变，SPECT双侧肋骨多处、双侧股骨上段显像剂浓聚灶；
5.慢性乙型病*性肝炎病史10余年，长期口服阿德福韦酯抗病*治疗。
鉴别诊断
1.强直性脊柱炎：本病例以双侧髋关节疼痛起病，病程3个月，应注意与强直性脊柱炎鉴别。强直性脊柱炎起病年龄多小于45岁，主要表现为炎性腰背痛、附着点炎，夜间痛、晨僵明显，疼痛于活动后缓解，多伴有HLA-B27阳性、家族史，影像学表现为锥体“竹节样改变”、骶髂关节炎。该病例的关节痛特点、实验室及影像学检查结果均不支持强直性脊柱炎诊断。
2.多发性骨髓瘤：是一种恶性浆细胞病，多见40岁以上，尤其是60岁以上的老年人，临床表现多样，其中骨骼疼痛是最常见的症状，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛，由于瘤细胞对骨质破坏，可引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。实验室检查半数患者可出现尿本周蛋白阳性。本病例老年男性，有关节痛、骨痛、多发肋骨骨折，且尿本周蛋白阳性，尿KAPPA、LAMDA链显著升高，但骨髓穿刺涂片和活检均未见浆细胞数目和形态异常，免疫固定电泳未见异常M蛋白，故暂不支持多发性骨髓瘤诊断。
病例分析
低血磷性骨软化症（hypophospatemicosteomalacia,HO）是一组以低血磷为主要特征的骨骼矿化障碍性疾病，发生在儿童期称为佝偻病，成人起病者称为骨软化症。低血磷性骨软化症的主要临床表现为骨痛、关节痛，多累及腰背部、骨盆和下肢关节，活动或负重后加重；骨折，轻微创伤或无创伤下的骨折，常累及肋骨、椎骨和长骨；肌无力，主要累及近端肌，可伴随肌萎缩、肌张力下降等；身材变矮、关节退行性变、肌腱韧带钙化等。椎管狭窄是一种罕见且严重的晚期并发症，在部分病例中与脊柱韧带骨化有关，可致剧痛并严重影响日常活动能力。实验室检查可表现为血磷水平显著降低，血钙正常或偏低，尿磷增加，血碱性磷酸酶水平升高，甲状旁腺激素可正常或轻度升高，25羟维生素D可正常或偏低。典型X线表现为骨质稀疏模糊，呈磨玻璃状，骨软化症相关骨折在成人中少见，但假性骨折常见，X线可显示为一条透明区称为Looser区，一般呈对称分布。全身骨扫描动态显像可有全身多发性放射浓聚。
临床上低磷血症并不少见，其病因包括肠道磷吸收减少、细胞外磷向细胞内转移和肾脏对磷的排泄增加等三个主要方面，但引起低血磷骨软化症者多数为肾脏对磷的排泄增加，肠道磷吸收减少或磷向细胞内转移过多导致的低磷血症，多数为短期的或一过性的，较少导致骨软化症。肾脏排泄增加引起的低血磷性骨软化症多见于遗传疾病如XLH、ADHR、ARHR等，少数为获得性原因引起，其中最常见的为肿瘤性骨软化症，其次为其他疾病、药物或*物引起的肾小管损害或范可尼综合征（图3）。低血磷性骨软化症的诊断和鉴别诊断流程见图4。
图3低血磷性骨软化症常见病因
图4低血磷性佝偻病/骨软化症诊断流程
阿德福韦酯是临床上广泛用于治疗有乙型肝炎病*活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎。阿德福韦酯对近端肾小管有直接的*性作用，长期或大剂量应用会导致线粒体结构和功能异常，甚至导致肾小管上皮细胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，导致低磷血症，磷酸盐的减少会导致骨细胞结构和功能的异常，从而导致骨质软化症的发生。年首次报道了阿德福韦酯引起的低血磷性骨软化症病例，随后有系列的研究报道指出阿德福韦酯长期治疗会引起肾小管损伤、低血磷性骨软化症，甚至范可尼综合征，并且该不良反应呈剂量和时间依赖性。阿德福韦酯引起的低血磷性骨软化症多发生在用药的2-3年后，80%的病例在用药后的7年内发生。阿德福韦酯引起的低血磷性骨软化症多表现为关节疼痛或骨痛，受累部位以踝关节、膝关节、肋骨、髋关节、腰骶部常见，临床上易被误诊为强直性脊柱炎、骨质疏松等，需要通过详细的问诊（关节疼痛部位和特点）、用药史、家族史、实验室和影像学检查等仔细进行甄别。对于服用阿德福韦酯的患者，需定期监测肾功能、血钙、血磷等，对于初期出现血磷降低的患者，应采取停药等措施，以防止骨软化症的发生。
阿德福韦酯引起的低血磷性骨软化症通常预后较好，具有可逆性。一旦诊断为阿德福韦酯相关的低血磷性骨软化症，应立即调整药物剂量或停药，如有需要，可口服磷酸盐制剂、钙剂、维生素D治疗，多数患者停药后症状可得到缓解。
治疗与转归
该病例明确诊断后，予停用阿德福韦酯，改为富马酸替诺福韦酯二吡福酯mgqd抗病*治疗，同时予以骨化醇0.25ugqd、密钙息IUqod对症治疗，患者关节痛症状明显好转，血磷水平上升至正常。
参考文献
1.中华医学会内分泌学分会,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南,中华内分泌代谢杂志,;38(4):-
2.ZhaoJ,FengWG,WeiZ,etal.Follow-upofAdefovirDipivoxilinducedosteomalacia:clinicalcharacteristicsandgeneticpredictors.FrontPharmacol;12:
3.KodaR,TsuchidaM,LinoN,etal.HypophosphatemicosteomalaciaassociatedwithAdefovir-inducedFanconiSyndromeinitiallydiagnosedasdiabetickidneydiseaseandvitaminDdeficiency.InternMed;58(6):-
4.ChenN,ZhangJ,ZhangQ,etal.AdefovirDipivoxilinducedhypophosphatemicosteomalaciainchronichepatitisB:a