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肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）是一种致炎性细胞因子，主要由单核细胞、巨噬细胞及胸腺依赖淋巴细胞（简称T细胞）产生，通过与其受体结合，在免疫反应调节、T细胞介导的组织损伤、慢性炎症的发生发展等方面产生重要作用。TNF-α抑制剂主要通过阻断TNF-α与其受体结合，从而阻止相关疾病的发生。
TNF-α与产科疾病
国内外多项研究表明，复发性流产患者及子痫前期患者外周血中TNF-α水平较正常妊娠妇女明显升高，TNF-α在高浓度时可以通过多种途径导致流产，比如激发Th1型的免疫、促进前列腺素E2的合成而兴奋子宫平滑肌、促进滋养细胞凋亡、激活凝血系统使胎盘血管血栓形成等，最终造成不良妊娠结局的发生。
TNF-α抑制剂分类
TNF-α抑制剂分为大分子抑制剂和活性小分子抑制剂，而大分子抑制剂主要由单克隆抗体类和其他蛋白质类组成，该类抑制剂临床应用广泛。单克隆抗体类有英夫利西单抗（Infliximab，INF）、阿达木单抗（Adalimumab，ADA）、赛妥珠单抗（Certolizumab，CDP）和戈利木单抗（Golimumab，CNTO-），其他蛋白质类有依那西普（Etanercept，ETA）、颗粒蛋白前体（Progranulin，PGRN）；活性小分子抑制剂主要包括TACE抑制剂和P38促丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）抑制剂，该类抑制剂临床应用较少。
TNF-α抑制剂作用机制
大分子抑制剂的作用机制最直接的一个方面就是其直接与TNF-α结合，从而阻止TNF-α与TNF-α受体的结合，抑制其下游信号转导通路的转导，阻止炎症的发生。另外一个重要的机制为反向信号转导，当TNF-α抑制剂与mTNF（膜结合型TNF）结合后，细胞可发生反向信号转导，从而通过补体依赖性细胞*性反应或者依赖抗体的细胞*性造成程序性细胞死亡和细胞因子产生的抑制等效应。简言之TNF-α抑制剂的作用机制：竞争性地结合肿瘤坏死因子；阻断免疫细胞的信号传递；抑制肿瘤坏死因子活性；调节炎症反应过程。
妊娠及哺乳期用药安全性
TNF-α抑制剂为FDA（美国食品和药品管理局）B类药，即动物试验证实药物对胎儿无害，但人体试验的证据不充分。
动物实验表明：给孕鼠和孕兔注射依那西普，剂量分别为人使用量的60倍和倍，没有发现该药物对两种动物胚胎有何不利影响，尚未发现该药物有诱导基因突变的作用。
年BSR（英国风湿病协会）及EULAR（欧洲风湿病防治联合会）妊娠及哺乳期抗风湿药物应用指南指出：依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗可安全用于早孕期、中孕期及哺乳期，英夫利西单抗可安全用于孕16周前及哺乳期。
不良反应及注意事项
1、局部注射部位反应：为最常见的不良反应，表现为轻至中度的红斑、瘙痒、疼痛或肿胀，一般无需处理，可自行缓解，极个别严重病例需停药并口服抗组胺药物。
2、TNF-α抑制剂与结核：应用前应详细询问病史，对可疑患者行结核筛查（如PPD实验或痰培养），若用药过程中出现结核，应立刻停药并行抗结核治疗。
3、TNF-抑制剂与HBsAg（+）：建议内科或风湿科会诊后，根据会诊意见决定是否用药。
4、肿瘤：禁用于有淋巴瘤既往史患者；有肿瘤前期病变者慎用；恶性肿瘤患者必须经过治疗且5年缓解期后方可使用；应用TNF-α抑制剂期间必须严密监测肿瘤相关临床征象。
5、可引起细菌、病*和真菌引发的感染。
再看两篇链接文章
一篇是：抗TNF生物制剂：益赛普、强克、修美乐等
另一篇是付锦华主任的一位使用了抑制剂的患者的保胎案例：八年抗战，只为与宝贝最美的邂逅：一个靠蛋白和肿瘤坏死因子抑制剂出生的宝宝
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临床上，我们经常会碰到这样一个问题：在使用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白之后，TNF-α不降反升，甚至用的越多，升的越高，但是治疗效果依然非常显著，这到底是为什么呢？
我们先来看两张老外做的图：
图1在一项为期12周的随机对照研究中，10名强直性脊柱炎患者应用依那西普25mgbiwim治疗12周后，CD4+T细胞内TNF-α明显升高，而安慰剂对照组TNF-α没有明显变化。
图2在一项为期12周的二期临床试验中，16名乳腺癌患者治疗前血清TNF-α测不出，依那西普25mgbiwim治疗后24h，TNF-α开始显著升高，随着治疗进展，TNF-α水平持续升高，直至第7天达到平台期，用药期间，TNF-α始终处于较高水平，直至第84天停药，TNF-α才下降到基线水平。
如上图所示，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（依那西普）是以基因工程技术融合了人类肿瘤坏死因子2型受体与人类IgG1的Fc部位。它能竞争性结合TNF-α，阻止TNF-α结合到细胞表面与TNF-α受体结合，从而使TNF-α失去生物活性。作为机体最常见的负反馈机制，TNF-α与受体结合可以抑制TNF-α的合成。依那西普使这一抑制作用减弱，导致TNF-α合成增加。同时，依那西普与TNF-α的活性位点结合后，并不影响其免疫活性，也就是说，与依那西普结合的TNF-α依然可以作为抗原与其抗体结合，在体外被检测到。所以我们在临床观察到，患者在应用依那西普后，TNF不降反升。
讲完机制，我们再回到图2，该研究认为，当依那西普用量偏大时，有活性的TNF-α无法满足机体的生理需要，TNF-α的代偿性增高会持续不断，导致TNF-α呈不断上升趋势。相反，当依那西普用量合理或偏小时，TNF-α会在用药第七天迅速上升至一个平台期，此时有相对足够的有活性的TNF-α满足机体的生理需要，TNF-α的功能得到代偿，TNF-α停止继续升高，这也是付主任总是要求患者在用药1周后再复查TNF-α的原因。
那为什么用阿达木单抗，TNF-α就会显著降低？原因很简单，虽然两者的治疗作用相同，但两者的作用机制不同。
如上图所示，阿达木单抗（修美乐）是一种全人源抗TNF-α单克隆抗体。修美乐特异性、高亲和力与TNF-α结合，并阻止它与细胞表面TNF-α受体结合，从而拮抗TNF-α的生物活性。同为抗原抗体反应，与修美乐结合的TNF-α，无法再作为抗原与体外的TNF-α抗体结合，也就无法在体外被检测到。所以我们在临床观察到，患者在应用修美乐后，TNF-α显著下降。
哦了，原来如此，简单来说，一个是结合后仍可在体外被检测到，一个则是结合后在体外无法被检测到，是作用机制不同导致的。
参考文献：
(1)JZou,MRudwaleit,JBrandt,etal,AnnRheumDis，62:–.
(2)SrinivasanM,MartinF,SethupathiRM,etal,ClinCancerRes，10:-.
(3)R.E.Kast,LeukemiaResearch,29：–.
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