介绍：
撰稿：彭勇审稿：陈勇
中国科医院风湿免疫科
生物制剂的出现给风湿病的治疗带来了一场革命性的改变。随着生物制剂的广泛应用，类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）等患者临床进程及预后得到了极大的改善，其致残率显著下降，同时大大改善了患者的生活质量以及劳动能力，给患者带来希望。但在生物制剂应用过程中，尤其在肿瘤坏死因子拮抗剂(TNFi)的应用中结核病的预防与管理是一个不可回避的问题。
在全球范围来看，目前结核病依然是全球感染性疾病的第一“杀手”。年全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示，我国约有半数人口感染了结核分枝杆菌。其中结核病年发病人数约为万，占全球发病的14.3％，位居全球第2位，我国是结核大国。但活动性结核病只是结核病的冰山一角，结核的潜伏感染者才是冰山下隐藏的危险，也是生物制剂使用的主要危险因素和人群。
肿瘤坏死因子(TNF)参与了结核分支杆菌的感染过程，目前研究认为TNF-α可与干扰素联合作用巨噬细胞，增强巨噬细胞吞噬及杀灭结核分支杆菌；同时TNF-α还可促进结核病分枝杆菌感染后周围肉芽肿的形成，阻断其播散。
此外，有研究数据显示RA等风湿病患者患结核病的风险相比普通人群增加（2-16倍）；当患者进一步接受TNF-α拮抗剂治疗时其结核感染风险进一步增加，“风湿病--结核”二者关系错综复杂，因此TNF-α拮抗剂的用药安全性的问题也愈发受到了广大风湿科医生和患者的重视。这一情况已被世界卫生组织列为黑框警告。
医院风湿科的流行病学数据，数据显示风湿病患者潜伏性结合感染率超过20%，感染率极高。其中最高的RA患者超过30%，也就是3位患者里就可能有一位是潜伏期结合感染患者。
国外有学者研究发现，应用TNF拮抗剂治疗RA，其结核发生的风险有2个高峰，第1个多在开始治疗后的3个月内，第2个多在20～24个月内，并推测早期发生的活动性结核病变大多来自于结核潜伏感染(LTBI)的活化，后期源自新发结核感染。
针对这一问题，我们也进行了文献检索。这是一片发表于年的随机对照试验的系统回顾和荟萃分析，主要围绕“TNF-α拮抗剂治疗时肺结核的发生风险”进行了系统分析。文章共纳入29项研究，涉及名患者。
发现在名接受肿瘤坏死因子-α拮抗剂治疗的患者中，共发生了45例结核病例；而在名对照组患者中，仅有3例发生结核。
进一步分析显示患者接受TNF-α拮抗剂的治疗会增加结核病发病率（OR=1.94），为对照组的2倍，差异具有统计学意义。
将患者按照疾病分组，发现RA患者的结核病风险显著增加且与患者接受TNF-α拮抗剂治疗相关密切（OR=2.29）。并且RA患者的结核病风险高于其他任何风湿病。
当按结核发病率地区分组时，发现结核病高发区和低发区的结核病发生的ORs分别为2.39和1.64。提示结核高发地区的患者接受TNF-α拮抗剂治疗发生结核病的风险增加。
结核的发生率还与TNF-α拮抗剂的种类相关，年一篇荟萃分析显示，使用英夫利西单抗和阿达木单抗的患者结核病发病率分别是依那西普的2.78和3.88倍，依那西普的结核发生率最低。
同时文章还发现，对潜伏性结核感染（LTBI）的预防性治疗可将结核风险降低65%（RR=0.35），这提示在TNF-α拮抗剂的应用过程中结核感染还是可防可控的。
接下来，我们就来回顾一下不同国家、地区对于生物制剂治疗前的结核筛查和预防具体建议及指南。
香港和台湾地区是比较早提出相关指南的。首先来看看年香港风湿病学学会推荐使用生物制剂前的结核筛查指南。
建议：
1.所有接受TNF-α拮抗剂治疗的患者都应进行结核菌素试验（TST，PPD），筛查结核；
2.若PPD试验阴性可开始生物制剂治疗，以后每年检查一次；
3.若PPD试验硬结≥10mm或有潜在风险人群，或免疫低下人群（如HIV患者，接受免疫抑制剂治疗的患者）PPD试验硬结≥5mm，则为阳性；在接受TNF-α拮抗剂前需进行异烟肼抗痨治疗9个月；
4.在接受预防性抗痨治疗4周后方可开始或继续生物制剂治疗；
5.若异烟肼不耐受，可选择利福平替换治疗4个月；
6.若患者确诊为活动性肺结核，则至专科进行正规抗痨治疗；之后方可开始或继续生物制剂治疗；
7.对于上述阳性患者每3个月查1次胸部X光，以后1年1次，或在病人出现症状时检查，总之密切随访
